指南概述

• 目的：为CTD - ILDs的筛查、诊断、监测和治疗提供循证建议，强调在证据缺乏或确定性低的领域开展进一步研究的重要性
• 制定方：欧洲呼吸学会（ERS）和欧洲风湿病联盟（EULAR）的结缔组织病相关间质性肺病特别工作组
• 认可方：欧洲罕见呼吸系统疾病参考网络（ERN - LUNG）

方法

特别工作组组成

• 成员：由ERS和EULAR批准，由来自两个学会的四位专家担任主席，成员包括肺科医生、风湿科医生、病理学家、放射科医生、方法学家和患者代表等
• 分组：分为筛查、诊断/严重程度评估、监测和治疗四个工作组

问题制定与结局选择

• 疾病分组：评估系统性硬化症（SSc）、特发性炎症性肌病（IIM）以及其他CTD（包括干燥综合征（SjD）、系统性红斑狼疮（SLE）和混合性结缔组织病（MCTD））相关问题，将类风湿关节炎（RA）纳入CTD范畴
• 问题类型：制定PICO问题和叙述性问题，对PICO问题的结局进行投票评级，仅评估关键或重要结局

文献综述

• 搜索范围：在多个数据库进行系统文献搜索，涵盖至2022年的文献，筛选相关研究的参考文献，纳入至2024年12月的重要文献
• 证据选择：PICO问题优先选择随机对照试验（RCTs），若无则选择观察性研究，必要时使用间接证据，治疗问题不进行疾病间外推

证据综合与确定性评估

• 评估方法：PICO问题通过全面系统评价评估，叙述性问题通过系统文献搜索和叙述性审查评估，必要时进行荟萃分析
• 证据评级：使用GRADE方法对证据确定性进行评级，分为高、中、低、非常低

推荐意见制定

• 制定框架：使用证据到决策（EtD）框架制定推荐意见，进行分级（强或有条件）
• 达成共识：在小组会议中讨论EtD表格、推荐意见及其强度和方向，达成共识

筛查

一般考虑

• 重要性：ILD在CTD中常见，与高发病率和死亡率相关，筛查有助于早期诊断和干预
• 工具与频率：需确定最佳筛查工具和筛查频率

筛查工具

PFTs 与 HRCT

• 推荐：PFTs 不应替代 HRCT 用于 SSc、RA、IIM 和其他 CTD 患者的 ILD 筛查
• 证据：SSc、RA 和 IIM 的证据确定性低，其他 CTD 因间接和外推数据证据确定性极低
• 理由：PFTs 无法准确识别有无 ILD 的患者，仅用 PFTs 筛查可能漏诊，导致干预机会丧失及发病率和死亡率增加

LUS 与 HRCT

• 推荐：不建议用 LUS 替代 HRCT 筛查 SSc、RA、IIM 和其他 CTD 患者的 ILD
• 证据：所有 CTD 中 LUS 证据确定性低，短方案证据确定性低，扩展方案证据确定性极低
• 理由：可能出现假阴性和假阳性结果，证据确定性极低，临床实践中广泛实施存在挑战

筛查人群

SSc 患者

• 推荐：建议对所有 SSc 患者使用 HRCT 进行 ILD 筛查
• 证据：低确定性证据来自叙述性综述
• 理由：HRCT 风险极小，是患者首选方法，SSc 中 ILD 患病率高，限制筛查可能漏诊，导致发病率和死亡率增加

RA 患者

• 推荐：建议对有风险因素的 RA 患者使用 HRCT 进行 ILD 筛查
• 证据：低确定性证据来自叙述性综述
• 理由：临床实践经验表明应评估 RA 患者的 ILD 危险因素，虽证据确定性低，但不筛查高危患者可能漏诊，增加发病率和死亡率

IIM 患者

• 推荐 1：建议对有危险因素的 IIM 患者使用 HRCT 进行筛查
• 推荐 2：建议对大多数无危险因素的 IIM 患者（除包涵体肌炎患者）使用 HRCT 进行筛查
• 证据：低确定性证据来自叙述性综述
• 理由：HRCT 风险小且为患者首选，不筛查高危患者会漏诊，增加发病率和死亡率；无危险因素患者虽患病率低，但不筛查也可能漏诊

MCTD 患者

• 推荐：建议对所有 MCTD 患者使用 HRCT 进行 ILD 筛查
• 证据：低确定性证据来自叙述性综述
• 理由：HRCT 风险小，MCTD 中 ILD 患病率高，限制筛查可能漏诊，导致发病率和死亡率增加

SjD 患者

• 推荐：建议对有 ILD 危险因素的 SjD 患者使用 HRCT 进行筛查
• 证据：低确定性证据来自叙述性综述
• 理由：虽证据确定性低且 SjD 中 ILD 总体患病率低，但不筛查高危患者可能漏诊，增加发病率和死亡率

SLE 患者

• 推荐：因缺乏 SLE 中 ILD 危险因素的证据、患病率极低且临床经验有限，无法提供筛查建议

筛查频率

• 推荐：由于 SSc 证据确定性极低，其他 CTD 缺乏证据，无法推荐 CTD 患者的 ILD 筛查频率
• 证据：仅 SSc 有少量相关研究，未发现其他 CTD 筛查频率的相关证据

筛查算法

• 基于PICO问题1 - 11和叙述性问题1 - 7制定筛查算法
• 依据危险因素识别进行ILD检测

诊断

一般考虑

• 诊断时评估疾病严重程度和进展风险以个体化管理

风险评估

一般推荐

• 建议对SSc、RA和IIM患者的ILD进展风险因素进行全面评估，以识别高风险患者（有条件推荐，低确定性证据）

RA - ILD 进展与死亡风险因素

• UIP 和可能的 UIP 影像学或组织病理学模式、HRCT 上 ILD 范围、较低的基线肺功能测试值（较低的 FVC/DLco）与较高的 RA - ILD 死亡率相关
• 较高的关节疾病活动度与 ILD 严重程度的关系不明确
• RA 发病时年龄较大是 RA - ILD 进展的危险因素
• 男性是 RA - ILD 进展的独立危险因素
• 抗 CCP、RF 阳性等生物标志物可能是 RA - ILD 严重程度的危险因素

IIM - ILD 进展与死亡风险因素

• 抗 MDA - 5 自身抗体、高铁蛋白水平（>1600ng·mL - 1）、HRCT 上较高的 ILD 范围和特定模式与死亡率相关
• 抗 MDA - 5 阳性患者中，男性、年龄较大、高 CRP、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、氧疗、肺泡 - 动脉氧分压差和 FVC < 50% 或无法进行肺功能测试与高死亡率相关
• 抗 MDA - 5 自身抗体和抗 Ro52 自身抗体与快速进展性 ILD 高风险相关

其他 CTD - ILD 风险评估

• 对于 SjD 证据非常低，SLE 和 MCTD 无证据，无法给出评估基线时 ILD 进展或死亡风险的建议

不同疾病患者基线评估

SSc患者

• 建议全面评估ILD进展危险因素（HRCT、PFTs、自身抗体等）以识别高风险患者
• 证据总结：多项因素与进展和死亡相关
• 推荐理由：避免进展危害且评估危害小，证据低确定性和数据不一致

RA患者

• 建议评估ILD进展危险因素（UIP模式、HRCT和PFTs）
• 证据总结：多种因素与RA - ILD进展和死亡相关
• 推荐理由：同SSc患者

IIM患者

• 建议评估危险因素（HRCT、PFTs和自身抗体谱）
• 证据总结：多种因素与IIM - ILD进展和死亡相关
• 推荐理由：同SSc患者

其他CTD患者

• 因证据不足无法给出基线评估建议

诊断方法

支气管肺泡灌洗（BAL）

• 建议在怀疑感染或排除其他诊断时，对CTD - ILD患者使用支气管肺泡灌洗（BAL）
• 证据：有条件推荐，非常低确定性证据
• 证据总结：研究中BAL标记物结果矛盾，可检测到病原体；BAL中检测到病原体与更差的结局相关，包括 ILD 进展
• 推荐理由：检测病原体与不良结局相关，证据低确定性和数据不一致

肺活检

• 不建议使用肺活检进行诊断
• 证据：有条件推荐，非常低确定性证据
• 证据总结：研究中肺活检诊断率低且有风险；肺活检存在潜在风险，且目前缺乏改善或影响诊断的明确证据
• 推荐理由：潜在风险大且无明确证据改善诊断，证据低确定性

诊断时的检查算法

• 基于叙述性问题8 - 19制定算法

监测

病情评估工具

6分钟步行试验（6MWT）

• 建议对无身体限制的患者使用6分钟步行试验（6MWT）评估CTD - ILD患者的严重程度和/或预后
• 具体推荐：建议对 SSc - ILD 患者、无或有限下肢关节损伤或无活动性滑膜炎的 RA - ILD 患者、无明显下肢肌肉受累的 IIM - ILD 患者和其他 CTD - ILD 患者使用 6MWT 评估 ILD 严重程度和/或预后（有条件推荐，SSc 为低确定性证据，RA - ILD、IIM - ILD 和其他 CTD - ILD 为极低确定性证据）
• 证据：有条件推荐，低/非常低确定性证据
• 证据总结：不同疾病中6MWD与肺功能和预后有不同相关性；较低的 6MWD 和 SpO₂ % 饱和度下降与呼吸恶化、疾病进展、死亡率、急性呼吸恶化和急性加重相关
• 推荐理由：6MWD与呼吸恶化、进展和死亡相关，证据低或非常低确定性

患者报告结局测量（PROMs）

• 建议对无身体限制的患者使用患者报告结局指标（PROMs）评估CTD - ILD患者的严重程度和/或预后
• 具体推荐：建议使用 PROMs 评估 SSc - ILD、RA - ILD、IIM - ILD 和其他 CTD - ILD 患者的症状、疾病负担和患者需求，以评估 ILD 严重程度（有条件推荐，SSc 为低确定性证据，其他为极低确定性证据）
• 证据：有条件推荐，低/非常低确定性证据
• 证据总结：PROMs与HRCT和PFTs相关性弱或无；PROMs 与其他严重程度评估工具相关，非侵入性且可补充以患者为中心的领域
• 推荐理由：PROMs与其他评估工具相关，无创且补充患者中心领域，证据低或非常低确定性

肺功能测试（PFTs）

• 建议在最初几年每3 - 6个月重复PFTs，之后至少每6 - 12个月重复一次，怀疑进展时随时重复（有条件推荐，低/非常低确定性证据）
• 具体复查时间：
  • SSc患者：前3 - 5年每3 - 6个月，之后每6 - 12个月及怀疑进展时
  • RA患者：前1 - 2年每3 - 6个月，之后每6 - 12个月及怀疑进展时
  • IIM患者：第一年每3 - 6个月，之后每6 - 12个月及怀疑进展时
  • SjD患者：第一年每3 - 6个月，之后每6 - 12个月及怀疑进展时；SLE 和 MCTD 因缺乏证据无法给出建议
• 监测指标：应监测FVC和DLco

高分辨率计算机断层扫描（HRCT）

• 建议对SSc - ILD、RA - ILD和其他CTD - ILD患者在1 - 2年后定期重复HRCT，IIM - ILD患者在3 - 6个月后重复，特别是高风险进展患者（有条件推荐，低/非常低确定性证据）
• 具体复查时间：
  • SSc患者：1 - 2年后定期重复，高风险和怀疑进展时
  • RA患者：1 - 2年后定期重复，高风险和怀疑进展时
  • IIM患者：高风险患者3 - 6个月，前2年每年及怀疑进展时
  • 其他CTD患者：1 - 2年后重复，高风险和怀疑进展时
• 建议：可考虑低剂量辐射方案

监测算法

• 基于叙述性问题14 - 27（图3a - d）

治疗

治疗一般考虑

• 预防疾病进展
• 改善症状、生活质量和生存
• 关注关键结局（FVC、$D_{\mathrm {LCC}}$、死亡率）和重要结局（肺外表现、HRQoL、症状负担、住院率、肺移植、不良事件）

系统性硬化症（SSc） - ILD

托珠单抗

• 推荐用于早期弥漫性皮肤型SSc且炎症标志物升高或近期皮肤纤维化进展的患者，为强推荐，证据确定性中等
• 证据总结：2项RCT，均对比托珠单抗与安慰剂，治疗组FVC %、mRSS等指标有改善，不良事件比例较高，整体证据确定性中等
• 间接证据：多中心观察性研究和开放标签扩展研究显示其对FVC有稳定作用，严重不良事件比例相似
• 推荐理由：可稳定FVC，改善皮肤纤维化和疲劳等症状，副作用可耐受，虽证据有不确定性，但治疗组FVC稳定效果显著，利大于弊

霉酚酸酯（MMF）

• 建议使用MMF（条件性推荐，极低确定性证据）
• 证据总结：两项RCT，因对照不同数据未合并；MMF可改善或稳定FVC %、ILD程度、呼吸症状、皮肤评分等，但不良事件较多，证据确定性极低
• 间接证据：支持MMF疗效，虽不良事件多，但严重不良事件少
• 推荐理由：研究提示有改善作用且副作用可管理，因证据风险和不精确性及其他重要结局数据缺乏，为条件性推荐

利妥昔单抗

• 建议使用利妥昔单抗（有条件推荐，非常低确定性证据）
• 证据总结：两项RCT，数据未合并；可改善FVC %、肺外表现、生活质量，不良事件少于环磷酰胺，证据确定性极低
• 间接证据：多项研究支持其有效性，存在疫苗反应降低等问题
• 推荐理由：研究提示有改善作用且副作用可管理，因证据风险和不精确性及其他重要结局数据缺乏，为条件性推荐

环磷酰胺

• 建议使用环磷酰胺（有条件推荐，低确定性证据）
• 证据总结：两项RCT，给药途径不同未合并数据；可改善FVC %、生活质量、皮肤评分，不良事件多，证据确定性低
• 间接证据：多项研究支持其有效性，效果与MMF等相当
• 推荐理由：可改善或稳定FVC %等，因证据不精确性、副作用及累积毒性问题，为条件性推荐

尼达尼布

• 建议对进行性肺纤维化患者使用尼达尼布（有条件推荐，中等/非常低确定性证据）
• 证据总结：一项研究，可减少FVC下降，不良事件多，证据有不精确性，确定性中等
• 间接证据：事后分析显示FVC变化与症状负担相关，长期数据显示对肺功能有持续作用，不同亚组不良事件有差异
• 推荐理由：可减少纤维化程度>10%的SSc - ILD患者FVC下降，但证据有不确定性，对其他重要结局无影响

尼达尼布和MMF联合治疗

• 建议使用尼达尼布和MMF联合治疗（有条件推荐，非常低确定性证据）
• 证据总结：一项RCT（SENSCIS）评估联合治疗，联合治疗组52周时FVC有差异，死亡率与安慰剂加MMF组无差异，肺外表现和症状负担无显著差异，不良事件更频繁，关键结局不精确性严重，证据总体确定性低
• 间接证据：INBUILD试验亚组分析中，尼达尼布对FVC下降的影响在有或无改善病情抗风湿药和/或糖皮质激素的亚组中一致；观察性研究缺乏直接疗效比较
• 推荐理由：可减少FVC下降，与单药治疗相比不增加危害，但因证据确定性低，建议为有条件推荐

特发性炎症性肌病（IIM） - ILD

免疫抑制治疗

• 推荐使用免疫抑制治疗（强推荐，非常低确定性证据）
• 证据总结：一项RCT和四项观察性研究，数据未合并；可改善生存率、肺功能、肺外表现，不良事件无显著差异，证据确定性极低
• 间接证据：多项回顾性研究显示免疫抑制剂有效，如环孢素A、他克莫司等
• 推荐理由：可改善生存、肺功能等，虽证据确定性低，但疾病严重进展快，治疗窗口窄

联合治疗

• 建议使用含糖皮质激素的免疫抑制剂联合治疗，为条件推荐，证据确定性极低
• 证据总结：3项回顾性研究，死亡率、FVC %等指标有改善，整体证据确定性极低
• 推荐理由：可降低死亡率，改善肺功能，应根据病情进展风险选择药物组合和强度，避免长期使用糖皮质激素

类风湿关节炎（RA） - ILD

免疫抑制治疗

• 建议使用免疫抑制治疗（有条件推荐，非常低确定性证据）
• 证据总结：三项观察性研究，数据未合并；可稳定肺功能、改善呼吸困难和生活质量，不良事件有报道，证据确定性极低
• 间接证据：多项非对照回顾性研究显示环磷酰胺、甲氨蝶呤等可改善生存率，不同治疗死亡率风险不同，部分药物对FVC、$D_{\mathrm {LCO}}$有改善作用
• 推荐理由：可稳定肺功能等，因证据风险和不精确性，为条件性推荐

吡非尼酮

• 建议对有UIP模式的RA - ILD患者使用吡非尼酮（有条件推荐，非常低确定性证据）
• 证据总结：一项多中心2期RCT，试验提前终止；对有UIP模式患者FVC改善明显，不良事件多，证据确定性极低
• 间接证据：RELIEF研究显示吡非尼酮可显著减缓FVC下降，不良事件相似
• 推荐理由：可减少FVC下降，尤其对UIP模式患者，但证据确定性低，对症状负担无影响，缺乏其他重要结局信息

其他CTD - ILD（干燥综合征（SjD）、混合性结缔组织病（MCTD）、系统性红斑狼疮（SLE） - ILD）

免疫抑制治疗

• 建议使用免疫抑制治疗（有条件推荐，非常低确定性证据）
• 证据总结：未找到比较性研究；间接证据来自多项研究，FVC有改善，不同药物不良事件有差异
• 间接证据：RECITAL和EVER - ILD试验显示部分药物可增加FVC，回顾性研究结果不一致，不同药物不良事件发生率不同
• 推荐理由：间接证据显示可改善或稳定FVC %和$D_{\mathrm {LCO}}$ %，安全性可接受，但证据确定性低，缺乏特定临床试验

尼达尼布

• 建议用于有进行性肺纤维化的任何CTD - ILD患者，为条件推荐，证据确定性低
• 证据总结：一项RCT对比尼达尼布与安慰剂，FVC下降减缓，死亡率和K - BILD评分无差异，不良事件更频繁，整体证据确定性低
• 间接证据：试验亚组分析显示死亡率无差异，回顾性研究显示联合治疗可改善生存和减少疾病进展，不同性别不良事件有差异
• 推荐理由：可减缓FVC下降，但证据确定性低，数据来自亚组，缺乏其他重要结局数据

联合治疗（任何CTD - ILD）

• 建议用免疫抑制剂联合治疗，有进行性肺纤维化时用免疫抑制剂和尼达尼布联合治疗（有条件推荐，证据确定性非常低，无相关研究）
• 证据总结：未确定任何研究，建议基于间接证据
• 间接证据：EVER - ILD试验和INBUILD试验显示联合治疗在FVC %预计值变化上有优势；观察性研究探索了多种联合治疗；RA - ILD回顾性分析显示联合治疗耐受性良好
• 推荐理由：数据表明对稳定FVC有效，但因证据确定性非常低（基于间接数据、研究的联合治疗数量有限及利妥昔单抗和MMF联合治疗不良事件增加），且未充分评估生活质量和症状负担等重要结局，建议为有条件推荐

治疗决策

• 建议使用RCT的纳入标准指导CTD - ILD治疗决策（有条件推荐，证据确定性非常低）
• 证据总结：未确定任何研究，建议基于间接证据
• 间接证据：使用RCT纳入标准可帮助确定特定治疗方案的合格患者，但试验有限，标准可能无法涵盖所有疾病表现
• 推荐理由：因证据基于间接数据，未直接评估影响治疗选择的关键因素，证据确定性非常低，建议为有条件推荐

治疗算法

• 总体治疗原则
  • 高度专业化和超说明书用药在专家中心或有ILD和CTD专业知识的中心处方
  • 多学科讨论，包括肺科医生和风湿科医生
  • 选择治疗时考虑报销、可用性、标签和患者偏好
• 不同疾病的治疗选择
  • SSc - ILD：MMF、利妥昔单抗、环磷酰胺、托珠单抗、尼达尼布及尼达尼布和MMF联合治疗
  • RA - ILD：免疫抑制治疗，UIP模式患者用吡非尼酮
  • IIM - ILD：免疫抑制治疗，免疫抑制剂和糖皮质激素联合治疗
  • 其他CTD - ILD（SjD、MCTD、SLE - ILD）：免疫抑制治疗；进行性肺纤维化患者用尼达尼布和联合治疗

未来研究优先事项

免疫抑制治疗

• 开发早期检测和预测进展的标志物/工具
• 评估SSc - ILD的分子景观
• 评估长期患者体验和副作用
• 评估联合治疗的安全性和有效性
• 评估不同治疗方法在RA - ILD患者中的疗效
• 评估免疫抑制剂在SjD、MCTD和SLE - ILD患者中的安全性和有效性

抗纤维化治疗

• 评估吡非尼酮和尼达尼布对死亡率和长期结局的影响
• 评估吡非尼酮在不同HRCT模式患者中的疗效

联合治疗

• 评估新型联合治疗的安全性和有效性
• 评估联合治疗的长期效果和可接受性

非药物治疗

• 评估肺移植在CTD - ILD人群中的作用
• 确定氧疗在CTD和RA - ILD人群中的作用
• 评估姑息治疗的作用

筛查相关

• 评估HRCT和PFT联合筛查的影响
• 制定标准化筛查方案
• 确定CTD患者的筛查频率

监测相关

• 建立基于证据的监测算法
• 评估HRCT自动化量化和人工智能在疾病轨迹预测中的作用

诊断相关

• 进一步研究CTD - ILD进展的定义和评估方法
• 开发风险分层工具
• 明确RA活动对RA - ILD预后的影响

执行摘要

• 为临床医生和患者提供支持，涵盖筛查、诊断、监测和治疗策略
• 不同疾病的筛查建议
  • SSc、MCTD和有风险因素的IIM患者诊断时用HRCT筛查
  • 多数无风险因素的IIM患者（除包涵体肌炎）、有ILD风险因素的RA和SjD患者用HRCT筛查
• 诊断建议
  • 肺活检在CTD - ILD诊断中作用不大，多学科讨论考虑其他诊断时可考虑
  • 可能有其他诊断或并存情况时，BAL可与其他评估一起排除鉴别诊断
  • 诊断ILD时评估疾病严重程度和进展风险，进行风险因素评估、PFTs、HRCT、6MWT和PROMs
• 监测建议
  • 每次就诊全面评估，识别高低风险患者
  • 高风险患者疾病早期每3 - 6个月肺功能测试，之后每6 - 12个月；12个月后常规HRCT，临床需要时每年一次；无身体限制患者每6 - 12个月进行6MWT和PROMs
  • 低风险患者相同评估，时间间隔更长
• 治疗建议
  • 治疗选择考虑患者特定风险因素、肺外器官表现、潜在副作用和进展或严重ILD风险
  • 高风险患者早期或积极治疗
  • 不同疾病的具体治疗建议
    • SSc - ILD：MMF、利妥昔单抗、环磷酰胺；早期弥漫性皮肤型SSc用托珠单抗；尼达尼布及尼达尼布和MMF联合治疗
    • RA - ILD：免疫抑制治疗，UIP模式患者用吡非尼酮
    • IIM - ILD：免疫抑制治疗，免疫抑制剂和糖皮质激素联合治疗
    • 其他CTD - ILD：免疫抑制治疗；有进行性肺纤维化患者用尼达尼布和联合治疗
• 鼓励非药物治疗和遵循现有特定风湿疾病建议

指南局限性

• 主要基于低和非常低确定性证据，因罕见病患者群体有限和缺乏足够参与者的RCT
• 多数建议为有条件推荐
• 未记录达成一致的水平
• 仅针对成人患者，儿童群体可能不同